Francesco Bagnaia sicherte sich einen komfortablen Sieg vor seinen Fans in Mugello und feierte seinen dritten aufeinanderfolgenden Sieg beim Großen Preis von Italien. Enea Bastianini und Jorge Martin zeigten ebenfalls großartige Leistungen, wobei Bastianini in der letzten Runde einen beeindruckenden Überholmanöver vollzog, um sich den zweiten Platz von den Meisterschaftsführern zu schnappen. Bagnaia, der aufgrund einer Strafe von Platz fünf gestartet war, übernahm schnell die Führung und hielt sie während des gesamten Rennens. Die Top vier Fahrer in der Gesamtwertung führten das Feld an, mit Pedro Acosta als besten KTM-Fahrer auf dem fünften Platz.
Während des Rennens gab es einige bemerkenswerte Vorfälle. Alex Marquez versuchte einen gewagten Überholversuch gegen Bastianini, musste jedoch seine Position an den Werk-Ducati-Fahrer abgeben. Marquez‘ Motorrad hatte ebenfalls einige Rauchprobleme, die jedoch seine Leistung nicht erheblich beeinträchtigten. Joan Mir stürzte in Runde 7, obwohl er Verbesserungen in der Leistung seines Repsol Honda Motorrads zeigte. Takaaki Nakagami verlor ebenfalls die Kontrolle über sein Motorrad, was ihn zwang, das Rennen zu beenden.
Im Verlauf des Rennens hielten Bagnaia und Martin ein konstantes Tempo und schufen einen Abstand von 0,8 Sekunden zu Bastianini. Martin gelang es, den Abstand auf 0,4 Sekunden zu verkürzen, aber Bagnaia reagierte und vergrößerte seinen Vorsprung erneut. Marquez setzte einen späten Überholversuch gegen Bastianini an, konnte jedoch die Führenden nicht einholen. Mit drei verbleibenden Runden machte Bagnaia einen kleinen Fehler, was Martin ermöglichte, sich zu nähern. Bagnaia erholte sich jedoch schnell und sicherte sich den Sieg. Bastianini setzte in der letzten Runde einen starken Überholversuch an, um den zweiten Platz zu belegen und damit einen Doppelsieg für das Werk-Ducati-Team zu vollenden. Martin beendete das Rennen auf dem dritten Platz.
Weitere bemerkenswerte Leistungen sind der fünfte Platz von Pedro Acosta für KTM, das beste Ergebnis von Franco Morbidelli mit Pramac auf dem sechsten Platz und das Überholen von Fabio Di Giannatonio an Maverick Viñales, um den siebten Platz zu sichern. Das Aprilia-Team hatte ein gemischtes Rennen, wobei der Fahrer den achten Platz belegte. Alex Marquez und Brad Binder komplettierten die Top Ten. Aleix Espargaro beendete das Rennen auf dem 11. Platz und sicherte Trackhouse Aprilia ein Doppel-Punkte-Finish mit Raul Fernandez auf dem 12. Platz und Miguel Oliveira auf dem 14. Platz. Marco Bezzecchi erholte sich von einer niedrigen Startposition und beendete das Rennen unter den Trackhouse-Fahrern auf dem 13. Platz. Rins sicherte sich den letzten Punkt auf dem 15. Platz. Jack Miller und Pol Espargaro hatten enttäuschende Rennen und beendeten diese auf dem 16. bzw. 17. Platz. Fabio Quartararo hatte während des gesamten Rennens zu kämpfen, während Johann Zarco auf dem 19. Platz ins Ziel kam. Luca Marini und Lorenzo Savadori beendeten das Rennen auf dem 20. bzw. 21. Platz.
